Sessil serraterad lesion: vad det innebär för dig

Medicinsk ansvarsfriskrivning: Den här artikeln är endast avsedd för utbildningsändamål och ersätter inte personligt anpassade råd från en kvalificerad gastroenterolog.

Viktiga punkter En sessil serraterad lesion (SSL) är inte cancer. Det är en platt, förstadieliknande förändring i tjocktarmen som kan tas bort helt vid en koloskopi. SSL kallades tidigare sessila serraterade polyper (SSP) eller sessila serraterade adenom (SSA). Världshälsoorganisationen ändrade namnet 2019, men alla tre termer beskriver samma sak. De flesta SSL bildas på höger sida av tjocktarmen och kan vara svårare att upptäcka än vanliga polyper eftersom de är platta, bleka och ofta dolda under ett tunt slemlager. När en SSL har tagits bort helt kan just den lesionen inte utvecklas till cancer. Borttagning är botande. Din nästa koloskopi kommer sannolikt att planeras tidigare än standardintervallet på 10 år, vanligtvis efter 3 eller 5 år, beroende på storlek, antal lesioner och om dysplasi hittades. Ungefär 15 till 30 procent av all kolorektalcancer uppstår via den serraterade vägen, vilket är anledningen till att det är så viktigt att upptäcka och ta bort SSL.

Om du läser detta är chansen stor att du (eller någon du älskar) precis har fått tillbaka ett patologisvar efter en koloskopi, och att orden "sessil serraterad lesion" stod i det. Det högg förmodligen till i magen. Kanske gick du direkt till Google. Kanske sitter du fortfarande med svaret i handen.

Ta ett andetag. En sessil serraterad lesion är inte cancer, och i de flesta fall är det faktiskt goda nyheter att hitta en. Det betyder att screeningen fungerade. Förändringen upptäcktes tidigt, den har tagits bort eller är på väg att tas bort, och din läkare har nu en tydligare bild av hur du bäst skyddas framöver.

Jag går igenom exakt vad en sessil serraterad lesion är, hur den skiljer sig från vanliga polyper, vad som händer vid borttagning och hur din uppföljning kommer att se ut. När du läst klart kommer du att ha en tydlig lista med frågor att ta med till din gastroenterolog så att du slipper gissa.

Vad är en sessil serraterad lesion?

En sessil serraterad lesion är en onormal platt förändring på insidan av tjocktarmen. Den består av celler som har börjat växa i ett oorganiserat, sågtandsliknande mönster som patologer kan se i mikroskop.

Ordet kan delas upp så här. "Sessil" betyder platt eller bredbasig, i motsats till en polyp som växer på en stjälk som en svamp. "Serraterad" beskriver cellernas sågtandsmönster. "Lesion" är ett allmänt medicinskt ord för ett onormalt vävnadsområde. Det låter mer skrämmande än det är. I det här sammanhanget betyder det bara "förändring".

SSL räknas som förstadier till cancer. Det betyder inte att de är cancer, och det betyder inte att de kommer att bli cancer. Det betyder att om de lämnas kvar i många år kan en liten andel så småningom utvecklas till kolorektalcancer. Det är därför de tas bort.

Varför namnet fortsätter att ändras

Det här förvirrar nästan alla som läser sitt patologisvar. Du kan se någon av följande termer:

• Sessil serraterad polyp (SSP)
• Sessil serraterat adenom (SSA)
• Sessil serraterad lesion (SSL)

Alla betyder samma sak. WHO uppdaterade officiellt namnet till "sessil serraterad lesion" 2019 eftersom patologer ansåg att de äldre termerna skapade förvirring [1].

Vissa svar lägger till formuleringen "med dysplasi" eller "utan dysplasi". Mer om vad det betyder om en stund.

Var SSL bildas i tjocktarmen

De flesta sessila serraterade lesioner uppstår på höger sida av tjocktarmen, i det område som kallas proximala kolon [2]. Det inkluderar cekum (där tunntarm och tjocktarm möts) och colon ascendens, den del som löper upp längs höger sida av buken.

Detta spelar roll av två skäl. För det första ligger högerkolon längre från anus, vilket är där varje koloskopi börjar. Skopet måste färdas genom hela tjocktarmen för att kontrollera det området, så en bra tarmrengöring och en erfaren endoskopist gör verklig skillnad. För det andra har högersidiga polyper historiskt missats oftare än vänstersidiga, vilket är en del av förklaringen till att SSL länge underskattades.

Vanliga polyper (konventionella adenom) kan bildas var som helst men är jämnare fördelade genom tjocktarmen. Hyperplastiska polyper, en ofarlig kusin till SSL, sitter oftast på vänster sida nära ändtarmen.

Är sessila serraterade lesioner cancer?

Nej. En sessil serraterad lesion är inte cancer. Den är ett förstadium till cancer, vilket betyder att den har potential att utvecklas till cancer under många år om den lämnas i fred. Fullständig borttagning vid koloskopi eliminerar den risken för den lesion som togs bort.

Det är det korta svaret. Här är den lite större bilden.

Den serraterade vägen, förenklat

De flesta tjocktarmscancerfall börjar som ett konventionellt adenom (en annan sorts polyp) och följer det som patologer kallar adenoma-carcinoma pathway. SSL tar en annan väg som kallas den serraterade vägen. Tänk på det som två olika vägar som kan leda till samma destination om ingen ingriper.

Den serraterade vägen drivs av en specifik genförändring som kallas BRAF-mutation, tillsammans med en process som kallas CpG island methylation [3]. Du behöver inte memorera genetiken. Det praktiska budskapet är att SSL biologiskt skiljer sig från vanliga polyper, att de ibland kan utvecklas snabbare till cancer när progressionen väl har börjat, och att de står för ungefär 15 till 30 procent av all kolorektalcancer [3].

Vad "med dysplasi" betyder i ditt svar

Vissa SSL visar ett fynd som kallas dysplasi, vilket i patologspråk betyder att cellerna har börjat se onormala ut i mikroskop. SSL med dysplasi har kommit längre på vägen mot cancer än SSL utan dysplasi.

Att se "dysplasi" i ditt svar är inte en cancerdiagnos. Det betyder att lesionen upptäcktes i ett senare förstadium än en vanlig SSL. Ditt uppföljningsintervall blir sannolikt kortare, och din gastroenterolog vill försäkra sig om att lesionen togs bort helt. Den uppmuntrande delen: även SSL med dysplasi behandlas på samma sätt, med fullständig borttagning, och fullständig borttagning är fortfarande botande.

Hur SSL skiljer sig från vanliga polyper

Alla polyper är inte likadana, och vilken typ du har påverkar vad som händer härnäst. Så här jämförs de tre vanligaste typerna:

Hyperplastiska polyper är i princip ofarliga och kräver inte samma uppföljning. SSL och tubulära adenom är båda förstadier till cancer men följer olika biologiska vägar. Om ditt svar listar mer än en typ baseras ditt kontrollintervall vanligen på fyndet med högst risk.

Vad orsakar sessila serraterade lesioner?

Det ärliga svaret: forskare vet inte exakt varför vissa personer utvecklar SSL och andra inte. Det man vet är att en blandning av genetiska faktorer och livsstilsfaktorer ökar sannolikheten.

Saker du inte kan ändra

Ålder spelar roll. SSL blir vanligare när människor blir äldre. Ärftlighet för kolorektalcancer ökar också risken [3]. Fördelningen mellan könen verkar vara ungefär likartad mellan män och kvinnor i samlade data, även om resultaten varierar mellan enskilda studier [2].

Saker du kan ändra

Rökning är den tydligast kopplade påverkbara riskfaktorn för serraterade polyper, och en metaanalys uppskattade ungefär 2,5 gånger högre risk hos rökare [4]. Hög alkoholkonsumtion är också kopplad till högre förekomst, liksom fetma, en kost rik på rött och processat kött samt ett generellt fiberfattigt kostmönster [4].

Det här är inte menat som en pekpinne. Om du röker eller dricker mycket har du inte med säkerhet orsakat din SSL. Men om du tittar på svaret och undrar "vad kan jag göra", så är det här de åtgärder som forskningen faktiskt stöder. Att sluta röka och dra ner på alkohol väger tyngst.

Ger sessila serraterade lesioner symtom?

I nästan alla fall, nej. SSL är tysta. De flesta som har dem känner aldrig någonting alls, vilket är hela anledningen till att screeningkoloskopi finns. Målet är att hitta dessa förändringar innan de blir tillräckligt stora för att märkas.

De sällsynta gånger en SSL ger symtom beror det oftast på att den har vuxit sig stor. Möjliga tecken inkluderar:

• Blod i avföringen (ljusrött eller mörkt och tjärliknande)
• Oförklarliga förändringar i avföringsvanor som varar mer än några veckor
• Järnbristanemi som upptäcks vid rutinmässiga blodprover
• Ihållande bukobehag (ovanligt)

Om du har något av dessa symtom ska du inte vänta till nästa screening. Ring din läkare. Och om du inte har något av dem ska du inte se det som ett tecken på att du kan hoppa över screening. Hela poängen med koloskopi är att den hittar sådant du inte kan känna.

Hur SSL hittas och diagnostiseras

Under koloskopin

SSL är ökända för att vara svåra att se. De är platta, ofta i samma färg som vävnaden runtomkring, och många är täckta av en tunn slemkappa som gör gränserna otydliga. En erfaren endoskopist lär sig att leta efter subtila ledtrådar: ett slemhinneområde som är lite blekare, en liten störning i det normala kärlmönstret, en svag kant av skräp eller bubblor som antyder en slemtäckt lesion under ytan.

Det är därför kvaliteten på tarmrengöringen spelar så stor roll. Om tjocktarmen inte är ordentligt rengjord kan små mängder kvarvarande avföring helt dölja en platt SSL. Bra förberedelse är inte bara en artig rekommendation. Det är direkt kopplat till om en lesion hittas eller inte.

Moderna verktyg hjälper. Högupplösta koloskop och narrow-band imaging (en ljusfilterteknik som gör kärl och ytmönster tydligare) förbättrar upptäckt och karakterisering av SSL [5]. AI-assisterade detektionssystem studeras aktivt och verkar lovande, även om samlade resultat specifikt för upptäckt av SSL fortfarande är blandade. Om du väljer mottagning för din nästa koloskopi är det rimligt att fråga om deras adenoma detection rate och om de använder dessa tekniker.

Vad som händer med vävnaden

När läkaren har tagit bort lesionen skickas den till en patolog som tittar på den i mikroskop och ställer den formella diagnosen. Det patologisvaret är det som definitivt talar om för dig om du hade en SSL, en hyperplastisk polyp eller något annat.

Ditt svar brukar vanligtvis innehålla:

• Typ av lesion (sessil serraterad lesion, hyperplastisk polyp, tubulärt adenom etc.)
• Storlek i millimeter
• Lokalisation (cekum, colon ascendens, transversum etc.)
• Om dysplasi finns, och i så fall låggradig eller höggradig
• Om resektionsmarginalerna var fria (vilket betyder att hela lesionen togs bort med en kant av normal vävnad runtom)

Om något i ditt svar inte är begripligt, be om en översättning till vanlig svenska vid ditt återbesök. Du har rätt att förstå din egen journal.

Hur sessila serraterade lesioner tas bort

Själva borttagningen har ett kliniskt namn, polypektomi, men upplevelsen är oftast odramatisk. De flesta SSL tas bort under samma koloskopi där de hittas, så du behöver inte ett andra ingrepp. Här är de vanligaste teknikerna.

Cold snare-polypektomi är standard för de flesta SSL under 10 mm [5]. En tunn trådslynga förs in genom skopet, läggs runt lesionens bas och dras åt för att skära av den rent. Ingen elektricitet används, vilket minskar risken för blödning och djupare vävnadsskada. Du kommer inte att känna det.

Endoscopic mucosal resection (EMR) används för större eller plattare SSL, och US Multi-Society Task Force rekommenderar att man överväger EMR för serraterade lesioner i storleksintervallet 10 till 19 mm och rekommenderar det starkt för lesioner som är 20 mm eller större [5]. En saltlösning (ofta blåfärgad) injiceras under lesionen för att lyfta bort den från det djupare muskellagret. Den upphöjda lesionen tas sedan bort med en slynga. Injektionen hjälper också endoskopisten att se gränserna tydligare, vilket är viktigt för SSL eftersom deras kanter är så otydliga.

Endoscopic submucosal dissection (ESD) är en mer avancerad teknik för ovanligt stora eller komplexa lesioner. Den är vanligare i Japan och delar av Europa än i US, men tillgängligheten ökar.

Varför fullständig borttagning är så viktig

Här är något som de flesta patientinriktade artiklar inte nämner. SSL har historiskt haft högre andel ofullständig borttagning än andra polyptyper. Den banbrytande CARE-studien visade att omkring 31 procent av SSL hade kvarvarande vävnad efter standardpolypektomi med slynga, jämfört med cirka 7 procent av konventionella adenom [6].

Det låter oroande tills man förstår vad som görs åt det. En bra endoskopist injicerar ofta blått färgämne för att markera lesionens gränser, använder EMR snarare än en vanlig slynga för större SSL och rekommenderar ett kortare uppföljningsintervall (ibland 6 månader) specifikt för att kontrollera resektionsstället. Om din SSL var stor är det värt att fråga läkaren hur säker hen är på att den togs bort helt och om en kontroll efter kort intervall är motiverad.

Vad du ska göra och inte göra efter borttagning

Mindre blödning under de första 24 till 48 timmarna efter polypektomi är vanligt och går oftast över av sig själv. Kraftig blödning, ihållande svår smärta eller feber bör leda till att du kontaktar din läkare.

Ditt schema för uppföljande koloskopi

När en SSL har hittats och tagits bort går du in i det som kallas surveillance. Det betyder bara att framtida koloskopier kommer att ske med tätare intervall än standardintervallet för screening på 10 år. Logiken är enkel: personer som utvecklar en SSL har statistiskt sett större sannolikhet att utveckla en till, och att upptäcka nästa tidigt är hela poängen.

De nuvarande rekommendationerna kommer från US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer 2020 consensus update [7]. Din gastroenterolog anpassar intervallet efter just dina fynd, men här är den allmänna ramen:

Dessa intervall förutsätter att din koloskopi höll hög kvalitet och att tarmrengöringen var tillräcklig. Om något av detta var suboptimalt kan din läkare förkorta intervallet.

Ett praktiskt tips: be din gastroenterologs mottagning att lägga in dig i deras recallsystem. En bra mottagning hör av sig automatiskt när det är dags. Lita inte på ditt eget minne för en påminnelse om 3 år.

Serrated polyposis syndrome: när mer än en SSL spelar roll

Om ditt svar visar en enda SSL, eller till och med två eller tre, har du nästan säkert inte serrated polyposis syndrome. Men det är ändå värt att veta vad det är, eftersom ett litet antal läsare kommer att beröras.

Serrated polyposis syndrome (SPS) är ett ovanligt tillstånd där en person utvecklar många serraterade polyper i hela tjocktarmen. WHO:s kriterier från 2019 för att diagnostisera SPS är [8]:

• Minst 5 serraterade lesioner ovanför ändtarmen, alla 5 mm eller större, varav minst 2 är 10 mm eller större, ELLER
• Mer än 20 serraterade lesioner av vilken storlek som helst spridda genom tjocktarmen, med minst 5 ovanför ändtarmen

Livstidsrisken för kolorektalcancer vid SPS uppskattades till ungefär 20 procent totalt i en systematisk översikt och metaanalys från 2022, med betydande variation beroende på WHO-undertyp och uppföljningsstatus [8]. Därför screenas personer med SPS vanligen årligen och remitteras ofta till genetisk vägledning. Förstagradssläktingar till personer med SPS bör också börja screenas tidigare än den allmänna befolkningen, vanligtvis omkring 40 års ålder eller 10 år före den ålder då den berörda familjemedlemmen diagnostiserades.

Om din läkare nämnde SPS eller tog upp möjligheten, fråga om en genetisk remiss. Det behöver inte vara ett skrämmande samtal. En genetisk vägledare kan hjälpa dig att förstå vad det betyder för dig och din familj och om ytterligare testning är värd att göra.

Kan du förebygga sessila serraterade lesioner?

Du kan sänka risken, men du kan inte garantera att du aldrig utvecklar en. De starkaste evidensbaserade stegen är de som du redan har sett listade som riskfaktorer, fast lästa baklänges [4]:

• Sluta röka. Av allt på den här listan är detta det som har mest konsekvent stöd i evidensen.
• Begränsa alkohol. Hög alkoholkonsumtion är kopplad till högre förekomst av serraterade polyper.
• Håll en rimlig kroppsvikt.
• Ät mindre rött och processat kött.
• Ät mer fibrer (frukt, grönsaker, fullkorn, baljväxter).

Det finns framväxande men ännu inte definitiva data om regelbunden aspirin-användning, kalciumtillskott och vitamin D för att förebygga polyper [4]. Om du undrar om något av detta passar dig, ta samtalet med din läkare i stället för att börja på egen hand. Särskilt aspirin innebär verkliga blödningsrisker som måste vägas mot möjliga fördelar.

Det enskilt mest effektiva förebyggande verktyget är inte ett piller eller en diet. Det är screening. US Preventive Services Task Force sänkte 2021 den rekommenderade startåldern för rutinmässig kolorektalcancerscreening till 45 år för vuxna med genomsnittlig risk [9]. Om du har ärftlighet eller andra riskfaktorer kan du behöva börja tidigare.

Är en sessil serraterad lesion cancer?

Nej. En SSL är ett förstadium till cancer, inte cancer. Den kan långsamt utvecklas till kolorektalcancer under många år om den lämnas kvar, vilket är anledningen till att borttagning vid koloskopi är standardbehandlingen. När den väl är borta och marginalerna är fria kan just den lesionen inte bli cancer.

Bör jag vara orolig för en sessil serraterad lesion?

Oro är egentligen inte rätt ram. Uppmärksamhet är det. De flesta SSL upptäcks tidigt, tas bort helt och orsakar aldrig problem. Det mest skyddande du kan göra just nu är att boka din nästa rekommenderade koloskopi och hålla tiden. Vissa läsare upplever att ett förstadiefynd utlöser samma våg av chock, oro och "vad betyder det här egentligen" som människor beskriver efter en full cancerdiagnos. Om det är där du befinner dig just nu går vår guide till de känslomässiga stadierna vid en cancerdiagnos igenom den processen ärligt och erbjuder praktiska sätt att ta sig igenom den.

Kan en sessil serraterad lesion komma tillbaka efter borttagning?

Den specifika lesion som togs bort helt kan inte växa tillbaka. Nya SSL kan utvecklas på andra ställen i tjocktarmen med tiden, vilket är anledningen till att uppföljande screening är viktig. Om en stor SSL inte togs bort helt kan vävnad växa tillbaka på det stället, vilket är varför läkaren kan rekommendera en kontroll efter kort intervall.

Hur snabbt utvecklas en SSL till cancer?

Den serraterade vägen är vanligtvis långsam och utvecklas oftast över många år eller till och med årtionden. Det gradvisa förloppet är anledningen till att regelbunden screening fångar den stora majoriteten av SSL långt innan de någonsin går vidare.

Behöver jag berätta för min familj om min SSL?

Ja, särskilt för förstagradssläktingar (föräldrar, syskon, vuxna barn). En familjehistoria med förstadier till polyper kan påverka i vilken ålder de bör börja screenas och hur ofta de behöver göra det. Ett kort samtal nu kan faktiskt förändra livet för en familjemedlem längre fram.

Frågor att ställa till din gastroenterolog

Skriv ut den här listan, ta en skärmdump eller skriv in den i mobilen före ditt nästa besök. Att ställa dessa frågor gör samtalet ungefär fem gånger mer användbart.

• Blev min sessila serraterade lesion helt borttagen, eller finns det någon oro för kvarvarande vävnad?
• Visade mitt patologisvar dysplasi? Om ja, var den låggradig eller höggradig?
• Hur många SSL hittades, vilken storlek hade de och i vilka delar av min tjocktarm satt de?
• När bör min nästa koloskopi göras utifrån dagens fynd?
• Bör mina syskon, barn eller föräldrar börja screenas tidigare än standardåldern?
• Finns det särskilda livsstilsförändringar du skulle rekommendera utifrån det du såg?
• Uppfyller mina fynd kriterierna för serrated polyposis syndrome, eller bör jag träffa en genetisk vägledare?
• Vilka symtom ska få mig att ringa mottagningen före mitt nästa planerade besök?
• Kan jag få en kopia av mitt patologisvar och bilderna från min koloskopi till mina egna handlingar?
• Om jag byter läkare eller försäkring, vad är det bästa sättet att överföra den här informationen?

En sista sak

Att få diagnosen SSL känns skrämmande första gången man läser orden. Det hjälper att omformulera vad som faktiskt hände. En förändring som hade potential att, över flera år, bli cancer hittades innan den någonsin fick chansen. Den togs bort. Du har nu mer information om din tjocktarm än de flesta människor någonsin kommer att ha om sin.

Arbetet härifrån är enkelt. Sätt datumet för nästa koloskopi i kalendern. Ta med frågelistan ovan till ditt återbesök. Berätta för familjen. Om du röker är det här en rimlig knuff att sluta.

Du upptäckte den i tid. Systemet fungerade.

Referenser

Följande sakkunniggranskade källor stöder de specifika faktapåståenden som citeras i brödtexten (numrerade markörer). Alla URL:er leder till förlagets post eller PubMed-listning. Referenserna följer APA 7th edition.

[1] Murakami, T., Sakamoto, N., & Nagahara, A. (2022). Sessile serrated lesions: Clinicopathological characteristics, endoscopic diagnosis, and management. Digestive Endoscopy, 34(7), 1096–1109. https://doi.org/10.1111/den.14273

[2] Meester, R. G. S., van Herk, M. M. A. G. C., Lansdorp-Vogelaar, I., & Ladabaum, U. (2020). Prevalence and clinical features of sessile serrated polyps: A systematic review. Gastroenterology, 159(1), 105–118.e25. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.025

[3] Crockett, S. D., & Nagtegaal, I. D. (2019). Terminology, molecular features, epidemiology, and management of serrated colorectal neoplasia. Gastroenterology, 157(4), 949–966.e4. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.06.041

[4] Bailie, L., Loughrey, M. B., & Coleman, H. G. (2017). Lifestyle risk factors for serrated colorectal polyps: A systematic review and meta-analysis. Gastroenterology, 152(1), 92–104. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.09.003

[5] Kaltenbach, T., Anderson, J. C., Burke, C. A., Dominitz, J. A., Gupta, S., Lieberman, D., Robertson, D. J., Shaukat, A., Syngal, S., & Rex, D. K. (2020). Endoscopic removal of colorectal lesions—Recommendations by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology, 158(4), 1095–1129. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.12.018

[6] Pohl, H., Srivastava, A., Bensen, S. P., Anderson, P., Rothstein, R. I., Gordon, S. R., Levy, L. C., Toor, A., Mackenzie, T. A., Rösch, T., & Robertson, D. J. (2013). Incomplete polyp resection during colonoscopy—Results of the complete adenoma resection (CARE) study. Gastroenterology, 144(1), 74–80.e1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23022496/

[7] Gupta, S., Lieberman, D., Anderson, J. C., Burke, C. A., Dominitz, J. A., Kaltenbach, T., Robertson, D. J., Shaukat, A., Syngal, S., & Rex, D. K. (2020). Recommendations for follow-up after colonoscopy and polypectomy: A consensus update by the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology, 158(4), 1131–1153.e5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32044092/

[8] Muller, C., Yamada, A., Ikegami, S., Haider, H., Komaki, Y., Komaki, F., Micic, D., & Sakuraba, A. (2022). Risk of colorectal cancer in serrated polyposis syndrome: A systematic review and meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 20(3), 622–630.e7. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.05.057

[9] US Preventive Services Task Force, Davidson, K. W., Barry, M. J., Mangione, C. M., Cabana, M., Caughey, A. B., Davis, E. M., Donahue, K. E., Doubeni, C. A., Krist, A. H., Kubik, M., Li, L., Ogedegbe, G., Owens, D. K., Pbert, L., Silverstein, M., Stevermer, J., Tseng, C. W., & Wong, J. B. (2021). Screening for colorectal cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA, 325(19), 1965–1977. https://doi.org/10.1001/jama.2021.6238