Il sarcoma di Ewing, un tumore altamente aggressivo delle ossa e dei tessuti molli, è considerato un esempio paradigmatico di sarcoma positivo alla traslocazione: una malattia geneticamente piuttosto semplice con un bersaglio terapeutico specifico e neomorfico potenziale, il cui ruolo oncogeno è stato definito in modo inconfutabile decenni fa. Si tratta di una malattia che per definizione presenta una malattia micrometastatica alla diagnosi e una prognosi infausta per i pazienti con malattia macrometastatica o ricorrente. Le collaborazioni internazionali hanno definito l’attuale standard di cura in studi prospettici, che prevede cicli multipli di terapia sistemica combinati con il trattamento locale; entrambi sono associati a una morbilità significativa che può comportare un forte carico psicologico e fisico per i sopravvissuti. Tuttavia, la combinazione di chemioterapici non diretti e di modalità locali in continua evoluzione consente oggi di ottenere una realistica possibilità di guarigione per la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Ewing. In questa rassegna, ci concentriamo sugli attuali standard di diagnosi e trattamento, cercando di rispondere ad alcune delle domande più pressanti nella pratica clinica. Inoltre, questa rassegna fornisce risposte scientifiche ai fenomeni clinici e definisce occasionalmente i conseguenti studi traslazionali necessari per superare l’ostacolo delle morbilità associate al trattamento e, soprattutto, della non sopravvivenza.