El sarcoma de Ewing, un cáncer de huesos y tejidos blandos muy agresivo, se considera un ejemplo paradigmático de sarcoma con translocación positiva: una enfermedad genéticamente bastante simple con una diana terapéutica específica y neomórfica potencial, cuyo papel oncogénico se definió de forma irrefutable hace décadas. Se trata de una enfermedad que, por definición, presenta enfermedad micrometastásica en el momento del diagnóstico y un pronóstico desalentador para los pacientes con enfermedad macrometastásica o recurrente. Las colaboraciones internacionales han definido el estándar actual de cuidados en estudios prospectivos, administrando múltiples ciclos de terapia sistémica combinada con tratamiento local; ambos están asociados a una morbilidad significativa que puede resultar en una fuerte carga psicológica y física para los supervivientes. No obstante, la combinación de quimioterápicos no dirigidos y modalidades locales en constante evolución logra hoy en día una posibilidad realista de curación para la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing. En esta revisión, nos centramos en el estándar actual de diagnóstico y tratamiento a la vez que intentamos responder a algunas de las preguntas más acuciantes en la práctica clínica. Además, esta revisión ofrece respuestas científicas a fenómenos clínicos y, en ocasiones, define los estudios traslacionales resultantes necesarios para superar el obstáculo de las morbilidades asociadas al tratamiento y, lo que es más importante, la no supervivencia.