Ewing-sarcoom, een zeer agressieve bot- en zachtweefselkanker, wordt beschouwd als een uitstekend voorbeeld van de paradigma’s van een translocatie-positief sarcoom: een genetisch gezien relatief eenvoudige ziekte met een specifiek en potentieel therapeutisch doelwit, waarvan de oncogene rol decennia geleden onweerlegbaar werd gedefinieerd. Dit is een ziekte die per definitie micrometastatische ziekte heeft bij diagnose en een sombere prognose voor patiënten met macrometastatische of terugkerende ziekte. Internationale samenwerkingen hebben de huidige standaardzorg gedefinieerd in prospectieve studies, waarbij meerdere cycli van systemische therapie worden gecombineerd met lokale behandeling; beide zijn geassocieerd met aanzienlijke morbiditeit die kan leiden tot sterke psychologische en fysieke belasting voor overlevenden. Desalniettemin bereiken de combinatie van niet-gerichte chemotherapeutica en voortdurend evoluerende lokale modaliteiten tegenwoordig een realistische kans op genezing voor de meerderheid van de patiënten met Ewing-sarcoom. In deze review richten we ons op de huidige standaard van diagnose en behandeling terwijl we proberen enkele van de meest dringende vragen in de klinische praktijk te beantwoorden. Bovendien biedt deze review wetenschappelijke antwoorden op klinische fenomenen en definieert het af en toe de resulterende translationele studies die nodig zijn om de hindernis van met de behandeling geassocieerde morbiditeit en, nog belangrijker, niet-overleving te overwinnen.