L’avvento della terapia compressiva ad intervallo intensificato di dose ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi per i pazienti con sarcoma di Ewing (EwS) localizzato fino al 78% a 5 anni. Tuttavia, quasi un quarto dei pazienti con tumori localizzati e il 60-80% dei pazienti con tumori metastatici subisce una ricaduta e muore di malattia. Inoltre, coloro che sopravvivono spesso rimangono con effetti tardivi debilitanti. Le caratteristiche cliniche, a parte lo stadio, si sono dimostrate inadeguate a classificare significativamente i pazienti per una terapia stratificata in base al rischio. Pertanto, vi è la necessità critica di sviluppare approcci per stratificare il rischio dei pazienti con EwS sulla base di caratteristiche molecolari. Nell’ultimo decennio, le nuove tecnologie hanno permesso di studiare molteplici biomarcatori molecolari nella EwS. Le evidenze preliminari, che necessitano di validazione, supportano le variazioni del numero di copie e le mutazioni della perdita di funzione nei geni soppressori del tumore come biomarcatori di esito nella EwS. Gli studi iniziali sul DNA tumorale circolante hanno dimostrato che anche il carico di ctDNA diagnostico e la clearance del ctDNA durante l’induzione sono associati all’esito. Inoltre, il partner di fusione dovrebbe essere un pre-requisito per l’arruolamento negli studi clinici sulla EwS, e il tipo e la struttura della fusione richiedono ulteriori studi per determinare l’impatto prognostico. Questi biomarcatori emergenti rappresentano un nuovo orizzonte nella comprensione del rischio di malattia e consentiranno in futuro di sviluppare trattamenti adattati al rischio.